סיכום מחקר עדכני (2025) בהובלת Russell C. Dale Prof.
מבוא: הבנת תסמונת PANS/PANDAS בהקשר המחקרי המודרני
תסמונת PANS/PANDAS מהוות את אחת החזיתות המרתקות והמאתגרות ביותר בנוירו-אימונולוגיה בת זמננו. מדובר בהפרעה המערערת את עולמו של הילד ומשפחתו בבת אחת.
במשך שנים רבות, הקהילה המדעית התמקדה בחיפוש אחר ה”טריגר” החיצוני: חיידק הסטרפטוקוקוס במקרה של PANDAS או גורמים זיהומיים וסביבתיים אחרים במקרה שלPANS . אולם, עבודתו של פרופסור דייל מסיטה את מרכז הכובד של הדיון המדעי מהגורם החיצוני אל המארח. לפי קביעתו המרכזית של פרופסור דייל, תסמונות אלו אינן אירוע מקרי של זיהום שהסתבך, אלא תוצאה ישירה של נטייה גנטית מוקדמת (Genetic Predisposition) . מאמר זה יסקור את הקשר הסיבתי שבין המטען הגנטי לבין הכשל בתפקוד מערכת החיסון, ויסביר כיצד הנטייה הגנטית מתרגמת לדלקת מוחית ולתסמינים נוירו-פסיכיאטריים סוערים.
הנטייה הגנטית (Genetic Predisposition) כגורם שורש
קביעתו של פרופסור דייל כי PANS/PANDAS נובעת מנטייה גנטית מציבה תשתית תיאורטית המסבירה מדוע רק אחוז קטן מהילדים הנחשפים לזיהומים מפתח תסמינים כה קיצוניים. הגנטיקה היא ה”פרוטוקול” הקובע כיצד המערכת תגיב לעקה חיסונית. בהתבסס על הנחת היסוד של פרופסור דייל, ניתן להעריך כי המנגנונים הגנטיים המעורבים כוללים מספר צירים מרכזיים:
מערכת ה-HLA (Human Leukocyte Antigen) זהו הציר המרכזי שבו הגנטיקה פוגשת את האימונולוגיה. וריאנטים גנטיים במערכת ה-HLA משפיעים על האופן שבו תאי מערכת החיסון מזהים אנטיגנים זרים מול אנטיגנים עצמיים. נטייה גנטית בתחום זה עלולה להוביל לזיהוי שגוי של רקמת מוח כגורם עוין.
מסלולי ה-MBL (Mannose-binding lectin) גנטיקה המשפיעה על מערכת החיסון המולדת ועל היכולת לפנות פתוגנים ביעילות. פגמים גנטיים בייצור חלבונים אלו יוצרים תגובה דלקתית לא מבוקרת.
ויסות ציטוקינים ורגישות התא – המטען הגנטי קובע את סף הרגישות של רצפטורים לציטוקינים פרו-דלקתיים. אצל ילדים עם נטייה מוקדמת, המערכת עלולה להיכנס ל”סערת ציטוקינים” מקומית שקשה לכבותה.
הגנטיקה, אם כן, אינה רק גורם סיכון, אלא היא “לוח התשתית” עליו נכתב הסיפור הקליני. ללא הנטייה המוקדמת עליה הצביע פרופסור דייל, סביר להניח שהזיהום היה מסתיים בתחלואה שגרתית ולא בהתפרצות נוירו-פסיכיאטרית.
המנגנון החיסוני והקשר שלו למטען הגנטי
בניית המודל הנוירו-אימונולוגי המודרני, הנשענת על תפיסת הנטייה הגנטית של פרופסור דייל, חושפת תהליך רב-שלבי שבו הגנים מכתיבים תגובה חיסונית לקויה. אצל ילדים בעלי נטייה כזו, מערכת החיסון מגיבה בצורה לא טיפוסית (Atypical) לגירויים.
התהליך המרכזי מכונה “חיקוי מולקולרי (Molecular Mimicry) . בשל דמיון מבני בין חלבוני הפתוגן לחלבוני הגוף, ובשל כשל גנטי במנגנוני הסבילות החיסונית, נוצרים נוגדנים עצמיים (Autoantibodies) . אחד ההיבטים הקריטיים שהנטייה הגנטית משפיעה עליהם הוא שלמותו של מחסום הדם-מוח Blood-Brain Barrier – BBB.
במצב תקין, ה-BBB מונע חדירת נוגדנים ותאי דלקת למוח. אצל ילדים עםPANS/PANDAS , קיימת סברה כי קיימת חולשה גנטית בייצור חלבוני הTight Junctions המרכיבים את המחסום. כאשר מחסום זה נפרץ, נוגדנים עצמיים חודרים למערכת העצבים המרכזית ומתבייתים על הגרעינים הבזאליים המכונים גם קשרי הבסיס. אזור זה במוח אחראי על בקרת התנועה, וויסות רגשי וסינון של מחשבות ודחפים.
הדלקת בגרעינים הבזאליים מתרגמת באופן מיידי לסימפטומים הקליניים:
הפרעה טורדנית-כפייתית (OCD) פגיעה בסינון המחשבות מובילה למחשבות טורדניות וטקסים כפייתיים.
טיקים מוטוריים וקוליים: חוסר יכולת של הגרעינים הבזאליים לדכא תנועות לא רצוניות.
חרדה קיצונית ולביליות רגשית: תגובת “הילחם או ברח” שמופעלת ללא גירוי חיצוני הולם בשל הגירוי הדלקתי הקבוע.
המנגנון האפיגנטי: גנטיקה איננה גזירת גורל והשפעת טיפול IVIG
אם נחשוב על הגנטיקה של הילד כעל “תוכנית עבודה” או ספר הוראות, האפיגנטיקה היא הכוח שמחליט אילו דפים בספר ייקראו ואילו יישארו סגורים. זהו התחום החוקר כיצד גורמים סביבתיים וביולוגיים משפיעים על פעילות הגנים, מבלי לשנות את רצף ה-DNA עצמו.
במחקר בדקו השפעת של IVIG על הביטוי הגנטי: הממצא המרכזי הוא שהטיפול ב-IVIg פועל כסוג של “אתחול” (Reset); . לאחר העירוי, נצפתה עלייה משמעותית ביכולת של תאי הדם הלבנים להגיב לזיהומים. במילים אחרות, הIVIg עוזר לשחרר את ה”חסימה” הגנטית ולאפשר למערכת החיסון לחזור לתפקוד תקין ומאוזן יותר.
עם זאת, למחקר יש מספר מגבלות משמעותיות שחשוב לקחת בחשבון:
ראשית, המדגם היה קטן מאוד, וחלק גדול מהם אובחנו גם עם אוטיזם ( (ASDמה שמקשה לקבוע אם הממצאים ייחודיים רק ל PANS .
שנית, הטיפול ב-IVIg לא הביא לריפוי מלא; אף ילד לא הגיע לשיפור של 100%, וההטבה הקלינית הייתה לרוב זמנית (נמשכה שבועיים-שלושה), מה שמצריך עירויים חוזרים. בנוסף, המחקר בדק תאי דם ולא תאי מוח, ולכן הקשר הישיר בין השינויים בדם לבין התסמינים הנוירולוגיים עדיין דורש הוכחה נוספת במחקרים נרחבים יותר.
במילים אחרות, האפיגנטיקה היא הגשר המתווך בין הפוטנציאל התורשתי לבין המציאות הרפואית בשטח. הבנה זו מעניקה לנו פתח של תקווה: גם אם קיימת נטייה מולדת, ישנה אפשרות להשפיע על אופן הביטוי שלה, ובכך “לווסת” את עוצמת התסמונת ולפתוח דלת לדרכי התערבות וטיפול חדשות.
Epigenetic, ribosomal, and immune dysregulation in paediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome
Velda X Han, Sarah Alshammery, Brooke A Keating, Brian S Gloss, Markus J Hofer, Mark E Graham, Nader Aryamanesh, Lee L Marshall, Songyi Yuan, Emma Maple-Brown, Jingya Yan, Sushil Bandodkar, Kavitha Kothur, Hiroya Nishida, Hannah Jones, Erica Tsang, Xianzhong Lau, Ruwani Dissanayake, Iain Perkes, Shekeeb S Mohammad, Fabienne Brilot, Wendy Gold, Shrujna Patel, Russell C Dale.